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     本課題屬自選課題，由湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院腫瘤中心完成，經(jīng)湖北省醫(yī)學情報研究所查新，該研究國內(nèi)外未見相同報道。 白血病MDR是多種機制共同參與的結(jié)果，在這些機制中認識最早且研究最為深入的是mdr-1 /p-gp介導的MDR?；熢雒魟┠芡ㄟ^抑制p-gp的外泵功能來阻止MDR的發(fā)生，但它們的心血管毒性、免疫抑制、高膽紅素血癥、腎臟毒性等嚴重毒性和不良反應(yīng)限制了臨床應(yīng)用，因此有必要探尋毒性更低、更有效的方法來逆轉(zhuǎn)白血病MDR。硒糖是將殼聚糖與亞硒酸在酸性條件下，以混合金屬離子為催化劑制備而成的一種低分子量有機硒，前期試驗發(fā)現(xiàn)其在體外能有效抑制多種白血病細胞株增殖,小劑量時尚可誘導部分白血病細胞株出現(xiàn)分化,若以同等含硒量來比較效應(yīng),其作用效果 遠高于無機硒亞硒酸鈉,運用MTT法和細胞集落形成法檢測發(fā)現(xiàn)硒糖還可對耐阿霉素（ADM）的慢性粒細胞性白血病細胞株增殖產(chǎn)生一定的抑制作用,提示硒糖尚能逆轉(zhuǎn)慢性粒細胞性白血病MDR,增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性,但硒糖對耐藥細胞株耐藥基因和耐藥蛋白mdr-1 /p-gp表達及功能有無影響,影響如何未見有報道。酪氨酸激酶抑制劑ST1571作為第一個針對腫瘤發(fā)病特異的癌基因靶向分子設(shè)計的藥物，目前被認為是治療ph陽性慢性粒細胞白血病最有效的藥物，然而上市不久有相當一部分患者卻對ST1571產(chǎn)生耐藥，成為治療慢性粒細胞性白血病的難點。ST1571耐藥細胞株中，mdr-1 /p-gp表達是否發(fā)生了改變?合用硒糖能否增加耐藥白血病細胞對ST1571的敏感性? 此方面作用是否也與影響mdr-1 /p-gp表達有關(guān)等等,這些方面的研究也尚屬空白。為此,本研究以采用小劑量阿霉素誘導建立的,具有典型的高表達mdr-1 mRNA及p-gp的MDR表型的K562/ADM細胞株為研究對象，采用高效液相色譜法、細胞生物學方法、分子生物學等技術(shù)觀察硒糖對細胞內(nèi)阿霉素積聚濃度、mdr-1 /p-gp表達的變化以及觀察運用硒糖后ST1571對K562/ADM細胞敏感性的改變等，為臨床上治療多藥耐藥白血病提供理論與實驗依據(jù)，為進一步了解硒糖的藥理作用，使其最終能夠走向臨床造福人類提供理論依據(jù)。 研究結(jié)果表明 1、硒化殼聚糖可通過抑制K562/ADM細胞mdr-1/P-gp表達，增加細胞 內(nèi)阿霉素含量，阻滯細胞周期于G1期來誘導細胞凋亡，恢復細胞對化療藥物的敏感性，并通過阻斷細胞內(nèi)PI-3K/Akt信號通路來逆轉(zhuǎn)mdr-1編碼蛋白P-gp介導的多藥耐藥。 2、硒化殼聚糖能夠增強K562/ADM細胞對ST1571的敏感性，其部分機制可能是通過誘導細胞凋亡，下調(diào)mdr-1mRNA和P-gp表達，阻斷細胞NF-КB信號通路，從而起到逆轉(zhuǎn)K562/ADM白血病細胞對ST1571的多藥耐藥作用。 本研究首次在體外將人工合成的有機硒（硒化殼聚糖）用于觀察對臨床耐藥白血病細胞株K562/ADM的耐藥逆轉(zhuǎn)作用及增強耐藥細胞對ST1571敏感性的作用，深入研究了它們的作用特點，并對可能的原因進行了分析;首次較為系統(tǒng)地闡明了硒化殼聚糖逆轉(zhuǎn)耐藥的可能作用機制，為硒化殼聚糖的臨床應(yīng)用奠定了實驗基礎(chǔ)。 本研究技術(shù)成熟，適用范圍廣，安全性能高。十堰市太和醫(yī)院、東風汽車公司總醫(yī)院、十堰市中醫(yī)院的血液內(nèi)科在治療急性白血病化療效方案中聯(lián)合使用硒化殼聚糖取得了較好的治療效果，患者康復較快，化療效副作用減少，化療后恢復良好?？蛇M一步推廣應(yīng)用，造福人類，具有重大的經(jīng)濟社會效益。還未報獎